國家自然科學基金重大研究計劃遵循“有限目標、穩定支持、集成升華、跨越發展”的總體思路，圍繞國民經濟、社會發展和科學前沿中的重大戰略需求，重點支持我國具有基礎和優勢的優先發展領域。重大研究計劃以專家頂層設計引導和科技人員自由選題申請相結合的方式，凝聚優勢力量，形成具有相對統一目標或方向的項目群，通過相對穩定和較高強度的支持，積極促進學科交叉，培養創新人才，實現若干重點領域或重要方向的跨越發展，提升我國基礎研究創新能力，為國民經濟和社會發展提供科學支撐。

　　國家自然科學基金委員會（以下簡稱自然科學基金委）現公布“基于化學小分子探針的信號轉導過程研究”重大研究計劃2012年度集成項目指南（見附件）。

　　一、申請條件

　　本重大研究計劃集成項目申請人應當具備以下條件：

　　1．具有承擔基礎研究課題的經歷；

　　2．具有高級專業技術職務（職稱）；

　　3．作為負責人獲得過本重大研究計劃資助。

　　正在博士后工作站內從事研究、正在攻讀研究生學位以及《國家自然科學基金條例》第十條第二款所列的科學技術人員不得申請。

　　二、限項規定

　　具有高級專業技術職務（職稱）的人員，申請或參與申請本次發布的重大研究計劃集成項目不限項。

　　三、申請注意事項

　　1．申請人應當認真閱讀本通告和項目指南，不符合通告和項目指南的申請項目不予受理。

　　2．本重大研究計劃2012年度只接收集成項目的申請。

　　3．本重大研究計劃集成項目資助期限為3年，申請書中的研究期限應填寫“2013年1月-2015年12月”。

　　每個集成項目的依托單位與合作研究單位數合計一般不超過5個；集成項目的參與者必須是重大研究計劃的實際貢獻者，主要參與者不超過9人。

　　申請人開展的研究應針對本年度項目指南擬資助的集成內容，突出有限目標和重點突破，明確對實現研究計劃總體目標和解決核心科學問題的貢獻。

　　4．本重大研究計劃申請報送日期為2012年5月14至18日16時。由集中接收組負責接收申請書。

　　5．本重大研究計劃采用在線撰寫申請書方式，對申請人具體要求如下：

　　（1）申請人向依托單位索取用戶名和密碼，登錄ISIS系統，申請書中的資助類別選擇“重大研究計劃”，亞類說明選擇“集成項目”，附注說明選擇“基于化學小分子探針的信號轉導過程研究”， 根據申請的具體研究內容選擇相應的申請代碼。以上選擇不準確或未選擇的項目申請將不予受理。

　　（2）申請人完成申請書撰寫后，在線提交電子申請書，下載并打印最終PDF版本申請書，向依托單位提交簽字后的紙質申請書原件。

　　（3）申請人應保證紙質申請書與電子版內容一致。 

　　6．依托單位應對本單位申請人所提交申請材料的真實性和完整性進行審核，并在規定時間內將申請材料報送自然科學基金委。具體要求如下：

　　（1）應在自然科學基金委規定的項目申請截止日期(5月18日16時)前提交本單位電子申請書，并統一報送經單位簽字蓋章后的紙質申請書原件（一式1份）及要求報送的紙質附件材料。

　　（2）報送申請材料時，報送本單位公函和申請項目清單。材料不完整不予接收。

　　（3）應通過ISIS系統對申請書逐項確認。

　　（4）可將紙質申請書直接報送或郵寄至自然科學基金委集中接收組（行政樓101房間）。采用郵寄方式的，請在項目申請截止日期前（以發信郵戳日期為準）以速遞方式郵寄，并在信封左下角注明“重大研究計劃項目申請材料”。請勿使用包裹，以免延誤申請。

　　附件：“基于化學小分子探針的信號轉導過程研究”重大研究計劃2012年度集成項目指南

 

 

附件：

 “基于化學小分子探針的信號轉導過程研究”

重大研究計劃2012年度集成項目指南

 

本重大研究計劃以生物信號轉導過程為研究對象，以小分子探針為主要工具，充分發揮化學和生物醫學等多學科合作研究的優勢，著重研究生命體系信號轉導中重要分子事件的過程和機理，揭示傳統生物學難以發現的新規律，研究傳統生物學方法難以解決的問題，進而推動新藥、新靶標和新的藥物作用機制的發現。

為進一步凝練重大科學問題，在原支持項目的基礎上，本重大研究計劃2012年度擬進行六個領域的集成，以組建優勢互補的科研攻關團隊，實現在若干重要方向上的跨越發展。

第一領域：針對信號轉導過程研究的分析新方法與新技術

科學目標：高效、準確地獲取生物體系分子間相互作用的信息，是闡明細胞信號轉導機制的關鍵和基礎。細胞信號轉導過程涉及許多分子間相互作用，包括生物大分子之間、生物大分子與小分子之間的相互作用等。本領域集成項目將針對此類復雜的相互作用體系，在分子、細胞和活體三個層次上，發展信號轉導過程的信息獲取新方法、新技術。

研究內容：（一）在分子水平，發展對信號轉導通路蛋白和離子等進行原位、實時、動態表征及相互作用研究的新方法，發展對信號通路蛋白的活細胞體系三維示蹤和高空間分辨單分子成像新技術，為闡明信號轉導及化學小分子探針干預信號的分子機制提供新的研究手段；（二）在細胞水平，利用微流控芯片技術實現神經細胞與垂體細胞的共培養、藥物刺激、代謝物富集和在線質譜檢測，觀察共培養過程中細胞間相互的誘導作用；（三）在活體水平，針對耳鳴信號轉導過程的研究，發展信號轉導分子的實時動態分析新原理和方法，為闡明耳鳴信號轉導及化學小分子探針干預信號的分子機制提供新的研究手段。

第二領域：化學小分子探針引導的細胞信號轉導途徑研究

科學目標：小分子探針的化學結構多樣性和作用細胞信號轉導途徑的多樣化是這類研究的重要特點。本領域集成項目以重要生理活性化學小分子及其作用機制為切入點，充分發揮化學合成、生物合成等技術手段對于設計和獲取具有較高復雜程度的分子探針的創造能力，發展和應用合適的小分子探針開展活性相關的信號轉導過程研究，闡述其中關鍵的分子事件本質，揭示生理活性相關的信號轉導途徑調控規律，為重大疾病的診斷和防治探索新的思路，提供新的策略。

研究內容：以現有研究結果為基礎，通過化學合成、生物合成、化學修飾和標記等手段發展、優化和應用合適的化學小分子探針，進一步研究TLR信號通路、細胞因子與腫瘤發生與發展及轉移的關系、HIV-Tat和宿主細胞蛋白之間的相互作用、免疫因子調控導致的信號轉導途徑變化規律和疾病效應等。

第三領域：基于小分子探針的糖脂代謝調控機理研究

科學目標：充分發揮化學、生物學的交叉優勢，以化學小分子為探針，結合發展新的方法和技術，對生命體系中調控糖脂代謝的信號轉導過程機制展開化學生物學研究，揭示糖脂代謝調控過程中的信號轉導調控規律，發現新的調節分子和新的調控途徑，為代謝性疾病的診斷和防治，探索新的思路和新的策略。

研究內容：以糖、脂質的代謝調控為主要研究對象，采用化學與生物學相結合的研究策略，研究糖、脂質的代謝調控機制，發現新的信號轉導途徑和關鍵調控蛋白，鑒定潛在的藥物作用靶點和先導化合物分子，并在細胞和個體水平闡明其生物學功能。

第四領域：基于小分子探針的細胞命運決定的分子機制研究

科學目標：利用小分子化合物為探針，深入研究細胞命運決定的細胞分子機制，取得新的學術生長點，力求在現有工作的基礎上取得若干重大突破。

研究內容：（一）體細胞重編程分子機制：利用提升重編程效率或可以替代體細胞核心重編程因子的小分子化合物，深入研究體細胞重編程和iPS細胞產生過程中決定細胞命運變化的分子機制，尤其是與表觀遺傳變化過程相關的分子機制，并發現iPS過程中的重要分子事件和靶標蛋白；（二）誘導白血病細胞分化的新靶標和分子機制：以在細胞和動物水平獲得明確效果的活性天然小分子化合物為探針，發現參與白血病細胞分化的新信號機制和靶標蛋白，并力求對先導化合物進行進一步的結構優化，發現新的誘導白血病細胞分化的化合物；（三）針對Wnt信號轉導途徑的小分子抑制劑作用機理。以自主發現的針對Wnt信號轉導途徑的小分子抑制劑為探針，尋找其調節Wnt信號轉導途徑的靶蛋白，明確該探針對Wnt信號轉導途徑抑制的構效關系，并進一步優化該小分子抑制劑，獲得高效、簡單的Wnt信號抑制劑；（四）JAK/STAT信號通路及其負調控機制：以已經獲得有效調控JAK/STAT信號通路和STATs通路中的主要負調控分子STATs磷酸酶的活性化合物為探針，研究該信號通路中正-負調控因子之間的相互作用，發現和鑒定JAK/STATs信號網絡的新成員和新調控機理（含STATs通路負調控的新分子、新機理）和蛋白質翻譯后修飾在JAK/STAT信號傳導負反饋調控中的作用；（五）線粒體融合和細胞凋亡新機制：以能夠誘導線粒體融合及線粒體介導的細胞凋亡的天然活性化合物為探針，發現其調控線粒體功能的分子靶點，分析其與靶點的構效關系，合成和篩選新的分別對凋亡和線粒體融合更有效的化合物；（六）基于克服腫瘤靶向治療耐藥的化學生物學研究：以對代表性靶向治療藥物Gleevec產生耐藥的腫瘤細胞為研究對象，篩選或設計合成可殺傷耐藥腫瘤細胞的小分子化合物,并以其為探針尋找克服耐藥的重要分子事件和靶標蛋白, 解析腫瘤細胞命運從耐藥到死亡的相關的分子機制。

第五領域：細胞中若干糖鏈介導的識別過程的調控

科學目標：糖鏈介導了許多重要的生命過程，如細胞間的通訊以及病毒或細菌對宿主細胞的入侵等，對糖鏈參與的信號轉導過程進行認知和調控意義極大。本領域集成項目運用細胞代謝工程、合成生物學與化學合成相結合的手段，對細胞中的重要糖鏈分子及糖基化產物進行小分子化學修飾，通過這些高特異性小分子及調控手段來研究糖鏈介導的若干重要細胞生理活動，以及糖基化、糖代謝過程的調控機制與在細胞信號轉導中的意義。

研究內容：（一）腫瘤細胞中糖鏈變化的檢測及其功能研究：發展新的糖鏈識別探針與檢測方法學，對腫瘤細胞中蛋白質糖基化的精細變化進行原位檢測，解析腫瘤發展不同階段的糖鏈變化規律；研究糖基化過程及受體抑制劑對于腫瘤相關聚糖鏈表達及其下游信號轉導過程的阻礙作用；（二）糖類化合物對細胞粘附過程的作用和調控研究：以具有抗白細胞粘附和抗炎活性的寡糖類化合物為探針，闡明糖類化合物參與的基于糖鏈識別作用的信號通路及其抗炎作用的靶點，發展新型糖類抗炎藥物；（三）皂苷類探針的制備及其相關作用靶分子的鑒定：制備皂苷類含糖天然產物探針，鑒定其發揮抗腫瘤作用的靶點蛋白，闡明作用機制，總結構效關系，發現新的抗腫瘤藥物先導分子；（四）糖鏈加工酶抑制劑對糖鏈功能的調控：制備氮雜糖類化合物探針，研究其對糖鏈功能的調控作用，闡明氮雜糖類化合物具有免疫抑制活性的作用機制，發現新的氮雜糖類先導化合物。

第六領域：基于配體調控的核酸相關信號通路研究

科學目標：核酸在細胞信號轉導過程中起著重要作用。本領域集成項目擬設計合成能對特殊結構的核酸具有識別作用的化學小分子，并運用這些小分子來直接調控和改變核酸的結構，研究和考察相關的功能，以及相關信號轉導途徑的分子事件與規律等。

研究內容：（一）篩選對特殊結構核酸具有高選擇性的化學小分子，研究它們與核酸、相關蛋白及端粒酶活性間的關系和分子作用機理。研究四鏈核酸不同結構對端粒末端相關蛋白（如TRF1, TRF2, POT1）結構與功能的影響; 利用手性配體實現對端粒核酸構象的高效選擇性，開展配體手性差異對其端粒酶活性抑制、細胞衰老、上調細胞周期依賴激酶抑制蛋白P16及P21表達等相關過程的影響。（二）利用化學小分子探針和雙分子熒光互補技術（BiFC），研究端粒相關信號轉導通路中各個重要環節的關鍵端粒相關蛋白之間的相互作用，發現和鑒定信號轉導網絡的新組分，揭示以端粒體蛋白為中心的新的信號轉導通路和功能調控網絡，重點研究端粒相關蛋白在端粒DNA 損傷信號傳導、DNA修復、端粒維持中的作用及分子機制。（三）建立端粒相關信號轉導通路中的關鍵相互作用蛋白感應器，發展高效率、高靈敏和穩定的蛋白相互作用檢測系統，建立端粒相關信號轉導通路的小分子激活劑或抑制劑的細胞篩選模型。（四）研究小分子對四鏈核酸構像轉變的調控，在體外和體內條件下對端粒DNA結構形成、轉換和相應信號轉導途徑的示蹤、干預及其生物學效果。在原位、實時、動態條件下對以端粒為源頭的各種信號的傳遞和轉導途徑的作用機制的研究。細胞生理條件下端粒DNA結構形成，結構性質、結構轉換、結構競爭。（五）揭示癌基因啟動子G-四鏈核酸與其結合蛋白相互作用規律及對基因功能調控的作用機制；研究細胞內小分子配體調控癌基因轉錄表達及相關信號轉導通路的分子機制，明確癌基因啟動子G-四鏈核酸的功能定位。（六）設計合成能穩定G-四鏈核酸的化學小分子，發展以抑制端粒酶為靶標的抗癌小分子藥物。揭示小分子配體阻斷G-四鏈核酸與其結合蛋白相互作用的分子機制，建立阻斷癌基因啟動子G-四鏈核酸與結合蛋白相互作用的抗腫瘤藥物設計的新策略。（七）利用化學小分子研究cADPR介導的鈣信號通路中的調控蛋白；利用RNAi策略從與鈣信號釋放相關的基因中篩選與cADPR介導的鈣信號調控相關蛋白；利用cADPR構效關系建立藥效團模型，從蛋白質靶點數據庫中篩選可能的結合蛋白，并進行生物學驗證。